全球前四畅销药专利悬崖危机逼近 如何应对？
发布：11-17分类： 医疗医学
医药网7月16日讯 未来10年，多款“重磅炸弹”将迎来“专利悬崖”危机。FiercePharma梳理了一份这十年间关键专利将在美国失效的15大品种，值得注意的是，当前全球销售额排名前20的药物中，有9款将在未来10年失去关键专利保护。其中，2020年最畅销的前四名药物：阿达木单抗（Humira）、帕博利珠单抗（Keytruda）、来那度胺（Revlimid）和阿哌沙班（Eliquis）赫然在列。
未来十年关键专利到期Top 15药物
（来源：FiercePharma）
当然，目前还很难准确预测这些药物将在何时迎来激烈的仿制药竞争，因为其有可能申请了多种专利，相关药企也可能会诉诸法律手段来阻止仿制药的上市。但无论如何，为支柱产品寻找“接班人”都是药企的头等大事。
Humira：全球“药王”后继者在哪？
艾伯维的Humira在美国的专利保护将于2023年到期。作为全球“药王”，Humira面临的生物类似药竞争一直备受关注。去年，该药对艾伯维收入的贡献占比约为43%，对于该公司的重要性不言而喻。
事实上，艾伯维也为应对Humira的“专利悬崖”做了多年准备，通过专利策略、谈判、诉讼等手段，成功阻止生物类似药在美国上市。2017年9月，艾伯维与安进签订了第一份Humira生物类似药协议。根据协议，安进将于2023年1月在美国市场率先推出生物类似药，其他制药商的生物类似药也将于2023年不同时间点陆续进入美国市场。截至目前，艾伯维已至少签订了8份协议，其中包括勃林格殷格翰、迈蓝、山德士等。
生物类似药的竞争终将到来，届时谁能补上Humira销售额下降的缺口？艾伯维也在寻找应对策略。2019年，其与艾尔建达成收购协议，得到了后者的A型肉毒毒素、卡利拉嗪等重磅或潜在重磅产品，再加上其自己的拥有抗肿瘤产品伊布替尼和维奈克拉，或许将成为未来的业绩支柱。而在自身免疫疾病治疗领域，艾伯维也力求进一步巩固市场地位，瑞莎珠单抗 （Skyrizi）与乌帕替尼（Rinvoq）被其寄予厚望，希望其能成为接棒Humira的后代产品。
Skyrizi是艾伯维开发的一款IL-23 p19单抗，已经获批斑块状银屑病、银屑病关节炎、泛发性脓疱型牛皮癣、红皮病型银屑病等适应症，是所有IL-23p19单抗产品中获批适应症数量最多的药物。就市场增长趋势而言，Skyrizi上市第2年就超过Humira第3年的收入。不过，在自身免疫疾病治疗领域，竞争也在加速。IL-23p19药物瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗和mirikizumab，IL-12p40药物乌司奴单抗和briakinumab，IL-17A药物依奇珠单抗和司库奇尤单抗以及阿达木生物类似药等，都将是该领域的有力竞争者。
2019年，Rinvoq首次获批上市，仅类风湿关节炎一项适应症，其销售额便从4700万美元激增至去年的7.3亿美元。但目前该药适应症扩展的上市申请因JAK抑制剂类安全问题而备受困扰。
在国内，2010年阿达木单抗首次获批。去年，百奥泰的格乐立成为国内首个获批的阿达木单抗类似物。仅仅相隔一个月，海正药业的安健宁、信达的苏立信又相继获批。复宏汉霖、众合等国内也紧随其后。
在阿达木单抗注射液正式上市销售之后，百奥泰也打破了零营收的状态，2020年共录得来自销售格乐立的收入1.83亿元。预计随着阿达木单抗生物类似物的上市，中国市场的阿达木单抗渗透率将快速提高，市场规模有望快速提升。根据弗若斯特沙利文报告，中国阿达木单抗生物类似药的市场规模预计在2023年将达到47亿元。
Keytruda：2023年有望登顶 默沙东需未雨绸缪
默沙东的PD-1之王 Keytruda将在2028年失去在美国市场的独占权。该药2014年首次获得美国FDA批准，目前仍处于增长轨道。2020年，Keytruda全球销售额增长30%，达到143.8亿美元，该药对于默沙东业绩的贡献占比达到30%。
Evaluate Pharma在去年12月发布的一份报告中预测，作为PD-1/L1抑制剂中毋庸置疑的王者，Keytruda有望在2023年取代艾伯维的Humira，成为全球最畅销的药物。该药到2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元。
另一方面，Keytruda越来越成功，默沙东就越需要为该药在2028年“专利悬崖”到来之前做好准备。事实上，生物类似药已经在酝酿之中：一家名为PlantForm Corporation的加拿大公司最近宣布与巴西卫生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz合作，为巴西市场开发Keytruda生物类似药。总部位于悉尼的NeuClone Pharmaceuticals与印度血清研究所也在合作开发包括Keytruda生物类似药在内的项目。
默沙东研发线上的相关产品或许可以在一定程度上帮助应对生物类似药的挑战。其中包括15价肺炎球菌疫苗V114，其可以与辉瑞的重磅炸弹Prevnar 13及新获批的Prevnar 20相媲美。P2X3受体拮抗剂Gefapixant治疗慢性咳嗽目前正在接受FDA的审评，该药也具有更广泛适应症应用潜力。
但这些药物都不足以填补Keytruda未来的收入缺口，因此默沙东也在外部寻找业务发展机会。该公司刚刚通过将其、生物类似药和成熟药物分拆到Organon中，筹集了90亿美元现金，对收购蠢蠢欲动。
今年年初，默沙东以约19亿美元的价格收购了Pandion Therapeutics，获得了一种用于潜在治疗自身免疫性的IL-2药物。其还斥资27.5亿美元收购VelosBio，以开发潜在的一流ROR1抗癌药物偶联物。
Revlimid & Eliquis：BMS压力大 或开启“买买买”
对于百时美施贵宝（BMS）而言，不仅是Revlimid与Eliquis，Opdivo也将在未来10年内在美国失去专利保护。随着重磅产品陆续迎来“专利悬崖”，预计BMS将成为未来几年最活跃的并购交易者之一。
Revlimid是BMS在2019年初以740亿美元收购新基时获得。彼时，该药的未来尚因专利问题而充满不确定性，在与仿制药制造商达成的一系列和解以及在美国专利诉讼的一次大胜，才消除了一些不确定性。
2020年9月，BMS与4家仿制药公司（Natco、Alvogen、雷迪博士实验室和太阳制药）达成和解协议，最早可能会在2022年3月推出数量有限的Revlimid仿制药上市。该协议将在2026年1月31日结束，届时这些公司可以自由销售“无限量”的仿制药。
在国内，2013年1月，来那度胺胶囊获批上市。2020年北京双鹭药业来那度胺胶囊通过一致性评价，成为继正大天晴和齐鲁制药之后，国内第3家过评的企业。据米内网数据统计，2013-2017年，来那度胺国内增速不是很快市场，主要是由于进口药价格较高，在国内市场有些水土不服。2018年该产品进入医保后，市场快速提升，特别是进入2019年，来那度胺胶囊销售额上升至7.1亿元。
Eliquis的仿制药已经获得了美国FDA的初步批准，但由于去年的和解与关键诉讼，BMS/辉瑞至少在2026年之前能够抵御仿制药竞争对手。2020年，阿哌沙班销售额为91.7亿美元，同比增长16%，成功跻身2020年全球五大畅销药物之列。
事实上，多年来BMS与辉瑞一直在努力抗击仿制药商。例如，2017年，BMS与辉瑞对25家进行了Eliquis仿制药上市申请的公司发起了专利侵权诉讼。同年8月，美国专利商标局授予Eliquis一项关键物质成分专利，将专利期限从2023年2月延长至2026年11月。该药还有一项配方专利，到2031年才到期。
为了应对“专利悬崖”挑战，BMS也对研发线进行了扩张并提高多样化。新上市的主要产品包括：2019年获批的全球首个红细胞成熟剂，同时也是近10年来批准的首个用于骨髓增生异常综合征的新药Reblozyl；2020年3月获批用于治疗多发性硬化的新一代高选择性S1PR1/5抑制剂奥扎莫德（Zeposia）；2020年9月获批的微创新制剂口服阿扎胞苷（Onureg），是第一个作为一线维持疗法可延长急性粒细胞白血病总生存期的药物等。上述3款新药在2020年合计带来了1.38亿美元的收入，是驱动BMS未来业绩增长的关键力量。
除全球前四畅销药，礼来、安进、诺华、武田、诺和诺德都有2020年销售额在30亿美元以上的产品将在未来十年专利到期。
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