销售遇阻、团队裁员、CEO换人！“神药”或将退
发布：11-22分类： 医疗医学
自2021年6月，渤健（Biogen）的阿尔茨海默病新药Aduhelm正式获得美国FDA批准，近一年来，围绕这款“神药”的故事犹如连续剧，不断冲击着产业人的目光。
刚刚过去的48小时，渤健公布了2022年第一季度财报，延续了2021年业绩颓势，总营收25.23亿美元，同比下降6%；阿尔茨海默病药物Aduhelm（aducanumab）第一季度销售额为280万美元，对标默沙东Keytruda的48亿美元，几乎是抹去所有亿元单位之后的零头。
随着真实世界商业化和临床实践的失败，销售遇阻、团队裁员引发的连锁反应，以及季报披露公司将寻找全新首席执行官（CEO）接替Michel Vounatsos的职位，核心产品的商业化失败正在引发一系列连锁反应。
同时，一份递交给美国证券交易监督委员会（SEC）的声明文件也得到公开，内容不仅提到Michel Vounatsos与渤健公司之间避免互相诋毁的言论，也提到了CEO替换期间的股权分配事宜。显然，公司管理层团队分崩离析已经不可避免。
如今来看，头戴“20年来首个FDA批准的阿尔茨海默症新药”光环的Aduhelm，光芒正在逐渐褪去。
备受争议
CEO的无奈选择？
无论Aduhelm存在着怎样的外部争议，在渤健内部，Michel Vounatsos一直都是这款产品的推动者。
Michel Vounatsos的中文名字是“冯纳玺”，熟悉中国医药产业的人对这个名字并不会陌生。2009年，冯纳玺从默沙东法国调任中国，担任中国区总裁，彼时默沙东刚刚收购了先灵葆雅，Keytruda还只是一个毫不起眼的候选化合物。
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2014年，渤健与卫材签订战略合作协议，双方共同探索治疗阿尔茨海默病的方法。2016年，Michel Vounatsos离开默沙东加入渤健担任执行副总裁和首席商务官，也正是在这一年，基于此前成功的I期PRIME临床试验结果，渤健决定跳过II期临床，直接启动ENGAGE和EMERGE两项III期临床，“淀粉样蛋白假说”得到行业关注。
2017年Michel Vounatsos升任总裁，推动扩大了渤健与卫材的战略合作，Aduhelm正式被纳入双方的合作开发计划。然而，2019年3月，因III期临床试验结果未达到主要终点，渤健宣布提前终止两项临床试验，“淀粉样蛋白假说”也受到了重大打击。
不过，和其他基于“淀粉样蛋白假说”研发而遭到放弃的项目不同，渤健的Aduhelm很快迎来了反转。
试验终止之后，研究人员在随后获得的更多数据中，发现了EMERGE临床试验里，剂量为10mg/kg的Aduhelm能够显著改善患者认知能力，同时在名为ENGAGE的临床试验中，持续接受剂量为10mg/kg的Aduhelm的部分患者的认知能力也得到了提高。这些新发现让包括Michel Vounatsos在内的管理层决定重启对Aduhelm的申请程序。
随后的故事，尤其是Aduhelm在美国FDA监管审批过程中所引发的巨大争议，行业已经十分熟悉了。
2020年7月7日，渤健/卫材公司提交Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm生物制品许可（BLA）申请，用于治疗阿尔兹海默症（AD）患者。
尽管去年召开的FDA专家委员会会议中，全体委员以10票反对、1票弃权、0票同意的压倒性票数一致反对Aduhelm上市，但在去年6月7日，美国FDA依然加速批准了渤健的Aduhelm上市申请。
此前，Michel Vounatsos曾经公开表示，Aduhelm获批上市之后，渤健将在未来的几年里进一步通过临床试验，拿出确切的证据证明药物疗效。
显然，无论是市场还是渤健自己，都等不到那一天了。
在渤健最新的公告中，已经明确将公司与卫材联合开发的下一代阿尔茨海默病药物lecanemab列为了重点；卫材方面也在近期同渤健重新修改了战略合作协议，彻底退出了Aduhelm的销售工作，将“烫手山芋”留给了渤健。
为了在Aduhelm商业化受挫的情况下节省5亿美元年度成本，渤健美国团队已经启动裁员，尤其是Aduhelm商业化团队。
Michel Vounatsos也走完了自己在渤健CEO位置上的最后一程。
临床实践的失败
医生抵制药物处方
基于临床替代终点批准Aduhelm上市，虽然让Aduhelm成为了自2003年以来FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药，然而，FDA的加速批准却令Aduhelm始终无法获得临床医生的价值认同。
Aduhelm的研发与治疗便是基于“淀粉样蛋白假说”，然而，该假说本身就充满争议：一是许多没有阿尔茨海默病的人死后大脑中也有斑块；二是大量为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的临床试验都以失败告终，那些疗法无一能延缓的进展，即“β-淀粉样蛋白斑块减少”与“治疗有效”之间的关联性依然存疑。
除了疗效备受质疑之外，Aduhelm的安全性同样不容忽视。2022年2月，有海外媒体报道称，3名阿尔茨海默病患者在接受Aduhelm治疗后不幸死亡。对此，渤健在分析报告中判断死亡病例“均与Aduhelm治疗无关”，然而，作为一款全新的药物，产品潜在的治疗风险进一步引发了行业“密切关注”。
这些因素让Aduhelm一直饱受争议，导致临床医生在药物处方时极为谨慎，甚至公开抵制药物处方。
在Aduhelm获得FDA的加速批准后，便有3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。由于试验结果缺乏有效说服力，美国多位医生公开表示不会在临床中推荐使用Aduhelm。
早前，以华盛顿特区神经学中心为代表的多个医疗机构，直接拒绝Aduhelm进院；克利夫兰诊所等主要医疗系统明确表示他们不会开出这种药；此外，约翰霍普金斯大学、加州大学洛杉矶分校和密歇根大学在内的15家大学附属表示不提供这种药，这也让Aduhelm难以在短时间内获得医生及患者的信任。
如果说，美国市场面对的只是市场推广问题，在欧洲市场，Aduhelm则遭遇到监管审批的“重点照顾”。
2021年12月，欧洲管理局人用产品委员会（CHMP）给Aduhelm投出了最终的否定票，渤健此前曾表示，将按照规则二次提交复审，但随后渤健决定撤回在欧洲提交的营销授权申请，彻底放弃欧洲市场。
同时，随着礼来Donanemab和罗氏Gantenerumab的研发跟进，渤健感受到的临床推广压力与日俱增。2021年12月20日，渤健宣布将Aduhelm的价格降低一半，从56000美元降至28000美元，虽然缓和了产品上市超高定价的舆论压力，但是，对于改善临床医生的处方行为仍然“杯水车薪”。
“最后一根稻草”
医保支付遭遇瓶颈
无论是选择降价，还是决定撤回Aduhelm在欧洲提交的营销授权申请，渤健无疑是做了艰难的取舍。
综合考虑到产品推广的投入与产出，渤健全面押宝美国市场的策略选择并没有错，只是美国联邦医疗保险计划（Medicare）给出的最终支付方案，成为了“压死骆驼的最后一根稻草”。
今年1月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布《关于Aduhelm是否纳入美国医保》的征求意见草案。
Medicare主要覆盖群体为65岁以上的美国人以及低于不足65岁的残障人士。能否顺利进入联邦医疗保险的支付清单，对于Aduhelm提升美国市场销售情况至关重要。
当时，Michel Vounatsos在一次声明中也提到关于Medicare 的医保覆盖的观点，他认为这对于阿尔茨海默病而言是一个关键时刻，希望能够促进患者获得这些创新的阿尔茨海默治疗药物。
渤健方面很可能对于医保支付的决策预期过于乐观了。
今年4月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）做出了最终决定，将Aduhelm的医保覆盖范围严格限制在“参与临床试验的患者之内”，而且CMS还要求，临床试验中患者的多样性必须要能代表美国AD患者的人群特征。
据《纽约时报》报道，CMS工作人员在一份声明中表示，CMS有责任确保Medicare的参保人能够公平公正地获得合理且必要的治疗。“通过这一决定，我们可以让参保人快速获得FDA认定具有临床效益的药物，并鼓励生产商和试验管理者确保临床试验要覆盖不同种族。”
事实上，在Aduhelm前，Medicare从未要求过参保者参加美国FDA已批准药物的临床试验。美国市场人士预期，由于医保支付对Aduhelm做出了限制，未来几年内可能最多只有2000名患者能够使用Aduhelm进行治疗。
此前，行业已有分析观点认为，CMS的医保限制决定很可能直接宣告Aduhelm的商业化路径受阻，并可能加速渤健转而研发其他阿尔茨海默病新药。
这一判断，现在看来，一语成谶。
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