齐鲁领军口溶膜 石药出击胶束……改良新药燃爆
发布：11-22分类： 医疗医学
近期，国内化药改良新药研发惊喜连连，石药集团的顺铂胶束注射液获批临床，齐鲁制药提交了磷酸奥司他韦口溶膜临床申请……2021年国内化药改良新药迎来上市爆发期，13个产品获批，而2022年至今已有4个产品获批上市，19个产品正在冲刺上市。口溶膜、微球、脂质体、胶束等高端制剂逐渐成为改良新药的研发热点，齐鲁、石药、绿叶、丽珠等国内巨头正加速布局，抢占万亿（化药及生物药）市场高地。
19个化药改良新药耀眼登场，齐鲁称霸口溶膜领域
改良新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，具有高成功率、高回报、低风险、生命周期长等优势，已成为新药研发艰难道路上的一股主流。大部分产品已有一定临床基础，在市场竞争中具有较大优势。
我国注册分类改革后，越来越多参与到改良新药的研发生产中，2020年至今已有19个化药改良新药获批上市，其中2021年占13个，而2022年至今也获批了4个。
表1：2020年至今获批的化药2类新药（不含新适应症）
注：*为纳入优先审评
有5个纳入了优先审评，其中注射用利培酮微球（Ⅱ）是具有明显治疗优势、海外共线、重大专项品种，水合氯醛/糖浆组合包装、恩替卡韦颗粒为用药，盐酸米托蒽醌脂质体注射液则为突破性治疗药物。
从改良的情况来看，左奥硝唑片、左奥硝唑氯化钠注射液、左奥硝唑分散片、左奥硝唑胶囊以及注射用左亚叶酸为结构修饰，提高了药效和安全性。
在剂型改良方面，2010年以来我国药企偏好于将普通片改胶囊、改分散片、改缓释片，多半是为改而改，缺乏考虑其临床价值；而从近几年的情况来看，口溶膜、脂质体、微球等高技术或高专利壁垒的改良新药已成为市场大热。
齐鲁已手握3款口溶膜，备受市场瞩目。除了奥氮平口溶膜外，孟鲁司特钠口溶膜、他达拉非口溶膜目前均为独家，公司还提交了盐酸美金刚口溶膜以及阿立哌唑口溶膜的上市申请，相关受理号正在审评审批中。公司在官微中表示，在口溶膜制剂的申报数量、上市数量来看，齐鲁均处于国内领先地位。
图1：三大品种2020年销售规模（单位：亿元）
来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局
脂质体领军企业石药，在2022年拿下了公司的第二个脂质体制剂。盐酸米托蒽醌脂质体注射液为全球首个，还获得了美国FDA孤儿药资格认定，有证券预计米托蒽醌脂质体的销售峰值有望达100亿元。
绿叶的注射用利培酮微球（Ⅱ）是公司获批的首个微球制剂，同时也是国内神经系统药物领域首款微球制剂，目前公司的另一款微球制剂注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球正在报产并在审。
国内首个胶束制剂花落上海谊众药业，与普通紫杉醇注射剂相比，注射用紫杉醇聚合物胶束在增加溶解度、增强靶向性、降低不良发生率方面优势明显。公司年报数据显示，注射用紫杉醇聚合物胶束的毛利率达到92.75%，该新药为广谱抗肿瘤药物，市场空间巨大。
图2：2021年上海谊众药业主营产品情况（单位：元）
来源：公司年报
科伦、人福、丽珠……重磅改良新药即将上市
随着国内化药改良新药研发热浪持续，5个大类将迎来多个产品上市，涉及科伦、人福、丽珠等国内明星药企。
表2：2019年至今报产并在审的化药2类新药（不含新适应症）
注：*为纳入优先审评
抗肿瘤和免疫调节剂即将迎来3款改良新药，其中注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球为绿叶第二款报产的微球，有望实现全球首款，米内网数据显示，2020年在中国城市公立、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，戈舍瑞林的销售规模在30亿元以上；注射用醋酸曲普瑞林微球将成为丽珠第二款获批上市微球制剂，曲普瑞林2020年在中国公立医疗机构终端也是个超10亿大品种。
神经系统药物领域将陆续迎来8款改良新药，阿立哌唑口溶膜国内首家之争落在齐鲁与力品药业（厦门）|厦门力卓药业之间，阿立哌唑2020年在中国公立医疗机构终端销售额超过10亿元；依达拉奉舌下片被纳入了优先审评，舌下片有不受医疗条件和患者的依从性限制等优势，依达拉奉2020年在中国公立医疗机构终端销售额也超过10亿元；异氟烷注射液是宜昌人福药业近十年来首个报产的改良新药，若该产品顺利获批，则成为公司在改良新药领域的新突破。
生殖泌尿系统和性激素类药物领域将迎来两款口溶膜，西地那非、他达拉非已成为ED药物中的重磅品种，目前枸橼酸西地那非口溶膜仅有科伦报产，他达拉非口溶膜有望迎来国产第二家。
近十年超200个改良新药获批临床，恒瑞、南京优科冲刺报产
表3：2012年至今获批临床并已进入II期临床以上的部分改良新药（不含新适应症）
来源：米内网中国药品临床试验公示库
米内网数据显示，近十年来，获批临床的化药改良新药超过200个（按产品名+企业名统计），截至目前有半数已开展临床工作。
目前研发进度最快的有恒瑞的硫酸氢伊伐布雷定缓释片，该新药关于中重度慢性心力衰竭合并左心室收缩功能不全适应症的III期临床已完成。目前国内市场上的伊伐布雷定仅有普通片剂，施维雅的原研药获批进口，3家国内药企获得生产批文，暂无缓释片上市销售，2020年在中国公立医疗机构终端，盐酸伊伐布雷定片原研药的销售额超过1亿元。
南京优科制药的注射用右旋兰索拉唑关于消化性溃疡所致上消化道出血适应症的III期临床也已完成，该产品为结构修饰，目前参与研发的企业较多，已有8家企业的2类临床申请获批，南京优科制药进度最快。兰索拉唑是中国公立医疗机构终端超30亿元大品种，近几年销售额有下滑态势，改良新药提高了药效和安全性，上市后市场潜力可期。
目前还有5个改良新药正在进行III期临床，信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片和阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片为复方制剂，适应症均为原发性。近几年复方制剂在慢病领域的销售额快速增长，在集采压力下，改良新药有望冲破桎梏，开辟新天地。
恒瑞近几年也在积极布局脂质体制剂，公司在2021年提交了布比卡因脂质体注射液的3类仿制上市申请，有望成为公司在该领域获批的首个产品，而盐酸伊立替康脂质体注射液有望成为公司第二款脂质体制剂。伊立替康脂质体注射剂是个火热产品，目前已有6家企业获批临床，而恒瑞进度最快，伊立替康2020年在中国公立医疗机构终端的销售额超过10亿元。
结语
目前，集采常态化对仿制药的压力不言而喻，改良型新药已成为创新药研发道路上的一股主流。改良型新药在研发上，投入成本与风险均较低，与仿制药相比技术或专利壁垒高，生命周期长，回报率也高；对于患者而言，改良新药有助于提高药物效果，减少用药次数，增强顺应性，降低副作用，改善安全性，无疑也是药物更新迭代的优选项。
来源：米内网数据库、上市公司公告等
临床数据统计截至4月18日，如有疏漏，欢迎指正！
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